牙周病是成年人中最常见的炎症性疾病之一，由于牙周炎对全身性疾病的发生和发展有潜在影响，牙周病原体及其炎症反应的研究引起了非口腔专业研究人员的关注。有证据表明口腔疾病与许多全身性疾病有关，包括心血管疾病、呼吸道感染、癌症、糖尿病、神经退行性疾病和不良妊娠等。本文对牙周病与全身性疾病的相关研究作一综述。

    1.牙周病与心血管疾病

    在美国，心血管疾病被认为是死亡的主要原因，并且是导致残疾的主要原因。鉴于其较高的经济和社会影响，心血管疾病和牙周疾病之间的相关性已引起许多研究人员的关注。一项纳入5 项队列研究的Meta分析显示，牙周病患者发生冠心病的风险比对照组高1.14 倍。该研究表明，牙周炎患者的心血管疾病患病率和发病率均显著增加。此外，在一项针对1163名男性的研究中观察到牙齿缺失、牙龈卟啉单胞菌（Pg）、放线杆菌与冠心病的血清抗体之间存在关联。另一项研究证实，在动脉粥样硬化斑块中发现了来自牙周病原体的DNA，如Pg、放线菌和中间普氏菌，表明这些病原体可能从口腔迁移到身体远端部位。

    一项利用感染Pg 的高脂血症小鼠进行的动脉粥样硬化动物模型研究表明，细菌感染与牙槽骨吸收和主动脉粥样硬化有关。Pg 和齿垢密螺旋体可诱导全身免疫反应，在口腔上皮、主动脉和全身器官中均发现细菌基因组DNA。此外，Pg 可通过Toll-4 样受体逃避非特异性免疫，从而促进血管中慢性炎症的发生。Pg 还可通过其分泌的外膜囊泡诱导人体样本中的血小板聚集，这可能是体内血栓形成的原因。综上，部分口腔病原体与人类心血管疾病的高风险相关，并且动物模型的研究支持了口腔病原体感染导致心血管疾病的可能性。

    2.牙周病与肺部感染疾病

    肺部感染可由细菌、真菌、病毒和寄生虫引起。牙周病患者唾液中的牙菌斑病原体积聚，扩散到下呼吸道即可引起肺部感染。已被证实涉及肺部感染的口腔病原体包括放线杆菌、肺炎衣原体、具核梭杆菌、坏死梭杆菌及Pg 等。在小鼠感染模型中，Pg 可引起肺部持续性炎症反应，这一过程包括细菌聚集和促炎性细胞因子的产生。

    一项对40 例接受气管插管的受试者进行的研究显示，无牙患者的口内也有大量放线聚集杆菌、Pg和福塞坦氏菌，这表明即使没有牙齿，口腔环境也为病原菌积累提供了有利条件。研究人员发现具核梭杆菌可引起一种从咽炎开始，最终导致Lemierre 综合征的呼吸道感染。肺炎衣原体作为呼吸道病原体，与哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病有关。这种病原体也在口腔中存在，可通过口腔转移到下呼吸道，之后通过血液循环和单核细胞传播到脾、心脏和主动脉等其他部位。

    此外，肺炎衣原体感染与动脉粥样硬化的发展有关，这可能是口腔病原体导致动脉粥样硬化发生的另一机制。总之，上述研究表明口腔中存在的口腔或非口腔病原体均可导致呼吸系统疾病。

    3.牙周病与癌症

    3.1 牙周病与口腔癌

    一项包括3183例受试者的Meta 分析研究显示，牙周病患者口腔癌的易感性增加。一项台湾研究调查了100 万个随机选择的保险病例，发现牙周炎患者患癌症风险高于牙龈炎患者，并发现Pg 通过诱导金属蛋白酶-9 的表达促进口腔鳞状细胞的侵袭和转移。在口服特异性化学致癌物的动物模型中证实了牙周病原体在口腔癌诱导中发挥着潜在作用，该研究表明牙周病原体Pg 和具核梭杆菌通过与口腔上皮细胞的直接作用刺激肿瘤的发生，并且该作用是由宿主非特异性免疫系统介导的。

    另一项研究表明长期和重复接触Pg，通过上皮细胞间质转变样细胞的变化增加口腔癌细胞的侵袭性。因此，口腔病原体，特别是Pg 和具核梭杆菌已被证实与口腔癌的发展有关，表明它们可能是口腔癌早期阶段的生物标志物，可能是人类预防口腔癌的靶标。

    3.2 牙周疾病与结直肠癌

    结直肠癌是全球第四大导致死亡的癌症，有研究发现结直肠癌患者的肠道微生物群中存在大量具核梭杆菌。Warren 等在患有肿瘤的肠道中分离出口腔革兰阴性厌氧病原体，例如梭杆菌属、纤毛菌属和弯曲杆菌属。有研究证实口腔中具核梭杆菌可迁移到人肠道中并定殖，导致炎症的发生。此外，在肠道肿瘤小鼠模型中发现具核梭杆菌可增加肿瘤多样性并选择性地在肿瘤部位定殖，从而促进肿瘤的发展。在结直肠癌小鼠模型中证实了具核梭杆菌可以改变管腔微生物的组成，同时介导细胞因子的分泌并激活肿瘤发生的相关通路。以上这些数据表明具核梭杆菌通过促进炎症微环境，进而导致结肠直肠肿瘤的发展。

    4.牙周病与糖尿病

    糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，其特征是由于胰岛B 细胞产生胰岛素缺陷（1 型糖尿病）导致的高血糖症，或胰岛素敏感性降低（2 型糖尿病），或两者组合，可影响成人、青少年和儿童。值得注意的是，糖尿病和牙周炎呈现出“双向”联系，互相影响。牙周的慢性感染可导致全身炎症反应的失调，进一步引起代谢紊乱。事实上，患有急性感染（细菌和病毒）的个体会表现出严重且持久的胰岛素抵抗。一项针对124 名中年男性的研究证实了这一观点，即肠道病毒和肺炎衣原体的感染与胰岛素抵抗密切相关，这可能是由于这些感染会导致慢性的低度炎症。

    在一项大鼠的糖尿病模型中，观察到Pg会导致牙龈血管功能降低和胰岛素抵抗增加。一项Meta 分析研究的结果表明，牙周治疗可以改善2 型糖尿病患者的血糖控制。相反，糖尿病也可能导致牙周疾病。事实上，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患牙周炎的风险增加了3 倍。

    一项针对儿童和青少年1 型糖尿病患者的牙周检查发现牙龈炎患病率为21%，牙周炎患病率为6%；此外，针对1 型糖尿病的成年患者牙周查体发现受累的部位更多。总之，众多证据均已表明糖尿病和牙周病之间为双向关联，即糖尿病增加了罹患牙周炎的风险；相反，牙周炎症也会导致血糖控制不佳。

    5.牙周病与阿尔茨海默病

    阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆、思维、语言和学习能力的进行性和不可逆性损害，最终以死亡告终。如糖尿病一样，阿尔茨海默病和牙周炎也呈现双向关系。最近一项全面的口腔健康研究表明，脑损伤患者牙周炎患病率较高。事实上，炎症被视为牙周炎和阿尔茨海默病之间联系的关键点。阿尔茨海默病的标志是神经胶质细胞被激活并产生显著水平的炎性细胞因子。因此，在老年阿尔茨海默病和牙周炎患者中均检测到促炎细胞因子的增加。

    一项观察不同抗炎药和细胞因子的研究强化了这样的假设，即炎症是阿尔茨海默病中神经变性的主要驱动因素，这表明非甾体类抗炎药（NSAIDs）可有效减缓阿尔茨海默病的发病。此外，宿主根据口腔细菌感染，机体会合成促炎细胞因子，提示牙周病可能导致阿尔茨海默病。从死后阿尔茨海默病人脑中可分离出来Pg 和齿垢密螺旋体的脂多糖，这表明来自这些病原体的毒力因子可能在脑炎症和阿尔茨海默病的发展中起作用。

    此外，在死后的阿尔茨海默病患者脑中也检测到牙周病原体齿垢密螺旋体和肺炎衣原体等细菌，这表明除了炎症介质外，一些牙周病原体可能通过血液侵入大脑屏障。这在动物研究中已得到证实，该研究显示小鼠脑中存在Pg。虽然这些牙周病原体似乎与阿尔茨海默病的症状有关，但还需要进一步的纵向研究，将牙周病原体及其抗体与阿尔茨海默病的神经变性直接联系起来。总之，口腔卫生不良会导致慢性牙周炎，并可能间接增加阿尔茨海默病的风险。从这个意义上讲，保持良好的口腔健康很可能成为预防阿尔茨海默病的有效措施。

    6.牙周病与不良妊娠

    母亲感染与不良妊娠结局有关，包括早产、胎膜早破、先兆子痫、流产、胎儿宫内发育迟缓、低出生体质量、死产和新生儿败血症等。由于孕妇的荷尔蒙变化，他们比非孕妇更容易患牙龈炎和牙周炎。临床上，大约40%的孕妇表现出牙周病。目前，已提出了两种不同的机制来解释牙周病如何与不良妊娠结局相关联：第一种假说提出口腔病原体可以从口腔移位并穿过胎盘，到达羊水内和胎儿循环；第二种假说则认为来自牙周病原体的内毒素或炎症介质系统性传播可能影响胎儿的发育或自然流产。

    在牙周病期间产生的细菌病原体、抗原、内毒素和促炎细胞因子可以穿过胎盘屏障，导致身体内分泌的紊乱，这可能导致不良妊娠。具核梭杆菌是在各种胎盘和胎儿组织中发现的最常见的口腔病原体。一个足月死产的病例报告表明，呼吸道感染期间免疫反应减弱时，具核梭杆菌可以从母亲的口腔转移到子宫。此外，在子宫内感染中检测到具核梭杆菌和其他口腔亚种，可能来自相同的传染源。在早产患者的胎盘中也发现了其他口腔病原体，如Pg。Pg 的脂多糖还可诱导大鼠胎盘和胎儿生长受限和再吸收。

    综上，虽然需要更多的研究来确定牙周病与不良妊娠结局之间存在因果关系，但迄今为止的研究结果表明牙周健康对于孕妇预防不良妊娠是必需的。越来越多的文献证据表明牙周病原体对机体健康有直接或间接的影响，最近的流行病学、临床和实验研究均支持由牙周病和全身性疾病共同作用引起的菌血症或炎症之间的关系。口腔健康与全身性疾病相关，并可以影响多种疾病的进展；因此，重视口腔牙周病的早期诊断是十分必要的。