糖尿病和慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）均是临床常见疾病。牙周炎的发生与牙周致病菌等促进因素密切相关，能引起机体局部和系统免疫反应。糖尿病是内分泌代谢性疾病，累及眼、肾、心脏等器官，为牙周疾病的独立危险因素，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要特点是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、胰岛素敏感性降低。

    临床和流行病学资料显示牙周炎与糖尿病相互作用、相互促进。而牙周治疗能缓解感染，减轻炎症，利于血糖控制，延缓并发症的发生。牙周基础治疗（periodental non-surgical treatment，PNT）是治疗牙周病的最基本治疗，是为后续阶段如手术、修复、维护治疗做准备。

    1.牙周基础治疗对糖代谢的影响

    糖化血红蛋白（hemoglobin Alc，HbA1c）可用于评估T2DM严重程度和血糖控制情况，其水平表明葡萄糖和血红蛋白分子之间的结合，在红细胞的半衰期可以检测到HbA1c水平的变化。国外一研究显示，治疗组HbA1c的改善程度明显高于无治疗组；其中，血糖控制不良的T2DM患者HbA1c水平下降最显著，在3个月和6个月分别为11.8%和14.9%。观察HbA1c基线水平对HbA1c变化的独立影响，基线值越高，HbA1c的减少幅度越大。有学者的试验结果得出经PNT3个月后，血糖控制的效率为0.07%，数值虽然很小，但它可能有助于改善患者的整体口腔健康和生活质量，从而有助于改善患者的系统状况。这些结果都说明PNT能在3～6个月内降低HbA1c水平，对T2DM-CP患者的血糖控制有积极作用。但是一些发现与上述结果不相同。

    有试验表明，分别在3、6个月时，牙周治疗组HbA1c的变化与对照组相比无明显差异。在亚组分析中（糖尿病的轻度控制），3个月时，牙周治疗组HbA1c水平的降低程度大于对照组，但不显著。还有学者对1028名患者进行Meta分析，检测到HbA1c水平在治疗组与对照组间统计学差异显著；除外各组间的异质性，仍有统计学意义。通过样本大小的分层分析表明，小样本量（n＜80）的试验表明血糖控制的有效改善；大样本量试验（n＞80）的血糖水平表现出不显著的改善，这与Botero等得出的结论一致；然而，前者在研究设计中只有3个大样本量试验，且小样本比大样本更倾向于给出夸大的结果和更高的风险估计，所以还需要更大的多中心高质量的随机对照实验来确认PNT对T2DM-CP患者血糖的影响。

    关于PNT对HbA1c的长期影响，国内有研究结果显示，治疗组在6、12个月时HbA1c显著下降，且均显著低于对照组；对照组HbAlc水平变化无显著差异。另一个研究中实验组HbA1c水平在3、6个月时降低显著，9、12个月时保持平稳。这些说明PNT可长期改善T2DM患者血糖控制，且在6个月时效果显著，12个月内改善作用较稳定。然而，国外学者对75名T2DM-CP患者进行12个月的PNT观察，血糖代谢指标没有显著变化，与陆艳等最近发表的试验结果一致。目前致力于这方面研究的相关文献较少，长期研究可能存在一些难以控制的干扰因素如糖尿病治疗的药物影响、体质量指数、糖尿病病情阶段和牙周炎严重程度等，难以准确评估PNT对T2DM-CP患者的作用，同时还应关注生活方式相关因素和可能影响糖尿病患者的社会因素。

    2.牙周基础治疗对血脂代谢的影响

    糖尿病患者由于胰岛素含量异常会引起血脂代谢紊乱，主要表现为血脂含量异常及脂肪堆积。有发表的研究结果显示T2DM-CP患者经PNT3个月后甘油三脂（triglyceride，TG）显著降低；高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）呈下降趋势，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）呈升高趋势，但差异均无统计学意义。另有研究也显示经PNT3个月后，治疗组患者总载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A1水平高于对照组，脂蛋白（lipoprotein，Lp）a水平低于对照组。ApoA1是HDL中的主要Apo，具有逆转胆固醇转运、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗炎、抗内毒素血症等功能，其含量的上升对机体有宜。Lp（a）是动脉粥样硬化发生发展的高危因素，高水平Lp（a）是公认的冠心病预测因子，其水平的下降对机体有弊。

    上述结果表明T2DM-CP患者经PNT后可以在一定程度上改善血脂代谢。目前还不能确定PNT对T2DM-CP患者的血脂代谢调节有明显效果。梁学萍等的实验结果显示PNT能使总胆固醇（total cholesterol，TC）值下降，但TG、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的降低幅度与空白对照组相比差异无统计学意义。另有学者就PNT对T2DM-CP患者血脂代谢的影响进行了长期研究，结果表明治疗组和对照组血清TG水平呈下降趋势，但无显著差异。治疗组血清TC在3、6、12个月时均有显著性下降，对照组6、12个月时血清TC明显下降；组间比较无明显差异。所以试验者认为长期PNT对T2DM-CP患者的血脂代谢不一定有改善作用。对于长期试验研究与短期试验研究的结果不一致的可能原因与上述PNT对糖代谢长期研究的有关解释一致。

    3.牙周基础治疗对细胞因子及牙周情况的影响

    牙周炎患者因感染使龈沟液中白细胞介素（interleukin，IL）-1β、前列腺素E2（prostaglandinE2，PEG2）水平均明显升高，且随牙周炎症程度的加重而逐渐升高。单纯T2DM也可升高龈沟液中IL-1β、干扰素γ、PEG2含量，证实糖尿病患者处于全身炎症状态，可能诱发牙周炎症。有一试验的结果为PNT3个月后，观察组血清C-反应蛋白（creactive protein，CRP）、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平较治疗前均明显降低，脂联素（adiponectin，APN）显著高于治疗前；且与对照组相比差异均有统计学意义。

    在国外学者的试验中，PNT3个月，T2DM-CP患者和CP患者血清及龈沟液中CRP水平均有明显的降低，前者血清和龈沟液的CRP水平的降低幅度比后者大。另有一项研究得出牙周治疗3个月后，牙周炎症缓解，TNF-α和IL-6（胰岛素拮抗脂肪因子）水平明显降低，APN和纤维母细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）（胰岛素敏感脂肪因子）的水平显著升高。TNF-α通过增加胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化来使外周血葡萄糖摄取受损，进而阻碍葡萄糖转运体4转运到细胞膜，引起IR。

    IL-6通过妨碍非氧化葡萄糖代谢和抑制脂蛋白脂肪酶而诱导IR，升高甘油三酯水平，这与T2DM显著相关。APN是一种抗炎、胰岛素敏感型蛋白质，已被证明能够改善人类的葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗，通过抑制TNF-α诱导粘附分子表达和NF-κB的激活而改善胰岛素敏感性。FGF-21通过提高磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路表达，提升葡萄糖摄取，促进胰岛素敏感脂肪因子释放，减少胰岛素拮抗瘦素的释放，显著改善胰岛素信号通路。以上表明PNT能有效降低炎症介质的释放水平，减轻牙周炎症，升高胰岛素敏感脂肪因子水平，减弱IR，改善糖脂代谢。然而，这些研究都没有考虑治疗的远期效果，未来应该进行更大规模、更长期的流行病学研究。

    对于牙周情况，国内一项研究中，实验组T2DM-CP患者与对照组CP患者均进行PNT，3个月后菌斑指数、探诊深度、附着丧失、龈沟出血指数变化均有统计学意义；而实验组与对照组比较，差异无统计学意义。国外的一研究表明PNT可以使有更严重的基线探诊深度、附着丧失和探诊出血的患者在这些指标中得到更大的改善，改善程度与糖尿病病程长短和HbA1c基线水平高低无相关性。可见PNT能有效改善T2DM-CP患者牙周状况，且改善程度与糖尿病无相关性。已有试验表明牙周致病菌的定植受炎症程度影响，其检出率及相对含量随牙周炎症程度增高而增高。

    另有研究发现T2DM-CP患者经PNT后，牙周致病菌的检出率下降，且可明显降低牙龈卟啉单胞菌（porphyromonas gingivalis，P.g）的fimAIb型和Ⅱ型；P.g检出率在血糖控制不良患者中更高，且只能在该类患者的龈下菌斑中检出fimAⅡ型P.g，则HbAlc的变化与P.g具有相关性，P.g特别是fimAⅡ型与血糖控制不良有关。

    4.牙周基础治疗对T2DM-CP患者的潜在影响机理

    有试验观察了T2DM-CP大鼠牙周组织状态及其相关细胞因子水平，推测糖尿病通过促进血清炎症因子的表达，使牙周组织对局部致病因素的抵抗力降低，并加重、加速牙周炎的发展；同时进一步降低IR，升高血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数；也有学者指出T2DM患者通常存在微循环障碍，微血管病变又会导致组织缺氧，使得牙周组织抵抗能力变差而加重牙周炎病情。当前的研究水平还不能清楚地说明牙周炎影响糖尿病的机理。革兰阴性菌及其内毒素、代谢产物、酶等是牙周炎的关键致病因素，激活免疫细胞形成大量促炎性细胞因子，致局部及全身炎症反应。肝脏中Toll样受体4（toll like receptor-4，TLR4）也可以识别入侵细菌的脂多糖等结构，产生大量炎性应答。TNF-α和IL-6等细胞因子进入循环系统，干扰胰岛素受体的功能，从而扰乱胰岛素信号的过程，随即发生IR。

    利用小鼠模型的试验提示肝脏中TLR4表达的炎性因子，对IR的发展有重大作用，而牙周TLR4表达产生的炎性因子对IR影响有限。IR也有反馈作用，使血液炎性因子水平增加，形成一个恶性循环；也随牙周炎持续时间延长而加重，对血糖控制无益，代偿性升高血清胰岛素，提高血脂水平，加重T2DM进展，升高并发症发生率。另外，牙周炎促进炎症的发展可能是影响了脂肪组织的功能。有研究发现牙周炎可能通过调控自发T2DM大鼠脂肪组织代谢相关基因的表达，如升高瘦素受体基因Lepr表达水平、Nampt转录水平，从而影响脂肪组织脂代谢功能变化；也可能使脂肪组织炎症标志物基因表达升高，如炎症信号通路IRAK/IκBα/NF-κB及P38MAPK转录，这与血清脂代谢及胰岛素指标变化有关。

    胰岛素敏感性的降低，血清胰岛素浓度的升高、糖耐量受损和血脂代谢紊乱的加剧，这都与脂肪组织NF-κB信号通路的激活有关。最近，有学者进一步研究得出通过测定IL-6和IL-8转录水平，PNT可以降低T2DM-CP患者内皮祖细胞中的免疫炎症基因表达，而使血清IL-6和IL-8水平降低。有研究还发现，牙周炎诱发了自发T2DM大鼠和糖耐量正常大鼠经典激活巨噬细胞的促炎反应，包括抗原处理、呈递、T细胞激活和促炎因子的分泌，但明显加重了自发T2DM大鼠的糖耐量受损。

    血清microRNAs表达分析表明，miR-147在大鼠牙周炎诱导作用下具有显著的协同作用，且在过度表达促炎症标志物的经典激活巨噬细胞的积极调节机制中，表现在M1表型巨噬细胞上，提示牙周炎影响相关炎症基因使其过度表达炎性因子，并加重糖尿病糖代谢紊乱。PNT一方面可能通过减少牙周致病菌尤其是fimAⅡ型P.g，也可以通过降低体内相关炎症基因表达，而减少龈沟液及血清中TNF-α、IL-6等炎症因子的含量；另一方面也可能减少胰岛素拮抗脂肪因子释放、增加胰岛素敏感脂肪因子生成，缓解IR，从而利于T2DM-CP患者的血糖控制和脂代谢改善。甚至可能因炎症的缓解，使脂肪组织的代谢相关基因和炎症标志物基因的表达趋于正常，改善糖脂代谢。

    5.小结

    PNT是否能改善T2DM患者代谢状态仍没有明确答案，还需要大规模研究提供证据证明PNT对T2DM患者的影响，更需要深入的研究与试验以明确牙周炎对T2DM发生发展的影响机制，以及PNT对T2DM患者的影响机理，为临床治疗提供理论依据。鉴于目前的研究水平，仍然支持PNT是T2DMCP患者必要的临床治疗措施；特别是血糖控制不佳的患者，预防和治疗牙周炎尤为重要。此类患者应加强健康教育，使其有足够意识自觉地定期进行牙周维护。