20世纪50年代，以二氧化硅为填料的丙烯酸类复合树脂首次用于牙齿填充的治疗。随后Bowen合成了著名的2，-2双[4-（2-甲基丙烯酰氧基乙氧基）苯基]丙烷，英文名为2，-2Bis[4-（2-hydroxy232methacryloyloxypropyl）phenyl]-propane，简称Bis-GMA，经几十年的发展，树脂基材料已在口腔修复学、牙体牙髓病学等口腔临床领域广泛应用。

    口腔树脂基材料包括复合树脂充填材料、牙科用树脂水门汀、粘接剂和窝沟封闭剂等，其固化过程通常为自由基引发的单体聚合反应，即利用光能和化学能促进引发体系产生“活性中心”激发聚合反应。但由于引发体系和口腔内操作环境的限制，树脂基材料在口腔内无法达到理想的完全聚合，导致材料内未聚合的单体残留较多。

    此外，口腔树脂基材料在口腔环境中受水及酶等各种因素的综合作用，存在共价键断裂及树脂基质降解的可能，降解产物和残留单体析出释放到口腔环境中，可对人体产生潜在危害。本文将从口腔用树脂基材料安全性角度出发，对其使用的全过程可存在的风险点做基本的综述，帮助口腔医师、患者、医疗器械产品制造者及监管部门正确地认知此类产品的安全性风险。

    1.口腔用树脂基材料的组成及聚合引发体系

    口腔用树脂基材料通常是指至少由两种具有明显界面分隔的不同化学物质组成的三维化合物，主要包括树脂基质、表面处理的无机或有机填料、引发体系等三部分，还含有阻聚剂、颜料等其它组分。树脂基质作为口腔树脂基材料的连续相，将各组成有效粘附、结合在一起，赋予材料良好的临床操作性能如可塑性、固化特性和机械强度等。其中，双酚A-二甲基丙烯酸缩水甘油酯（bisphenol A diglycidyl methacrylate，Bis-GMA）和聚氨酯二甲基丙烯酸酯（urethane dimeth acrylate，UDMA）是最常应用的类型。

    但是Bis-GMA和UDMA的粘度较大，限制了无机填料的添加量，难以获得所需的增强效果。因此，需加入双甲基丙烯酸三甘醇酯（triethylene glycol dimethacrylate，TEGDMA）等低粘度稀释有机单体，降低体系粘稠度以便混入无机填料等。有机单体固化时易产生较大的聚合收缩、此外机械性能和耐磨耗性能也较差。临床上，常用混入无机填料增强物理机械性能，减少聚合收缩，降低热膨胀系数，改善遮光性能等。

    无机填料的种类、形态、用量等因素对复合树脂的物理机械性能和临床应用性能有重要影响。常用的无机填料包括硅石、玻璃粉和陶瓷粉。常用硅烷偶联剂处理无机填料以增强与树脂基质的结合强度。口腔树脂基材料主要通过引发体系引发固化反应，形成可临床应用的高强度充填和粘接材料。引发固化方式主要包括光固化、化学固化和光-化学固化等三种。当树脂基材料在口腔临床过程被应用时，引发体系通过光活化或化学活化产生自由基阳离子活性中心引发聚合反。光固化引发体系在受到适当波长和能量的光照射下形成自由基引发单体聚合。

    为防止储存运输过程中的固化，化学固化体系一般为双组份剂型，一组份含有氧化剂，如过氧化苯甲酰、苯亚磺酸钠等，另一组份含有还原剂，如叔胺类N，N-一羟乙基对甲苯胺，通过氧化还原反应产生自由基。但是目前该体系由于易变色、转化率低、操作时间有限等缺点，正在被新型化学引发体系所替代。光-化学固化双引发体系又称为双固化体系，即同时含有化学固化和光固化引发体系，其目的在于结合两者的优点，既可增大固化深度，提高转化率，又能保证充足的工作时间。但是，基于目前的固化引发体系和树脂基质的现状，树脂基质中的单体均较难完全转化，有关大量口腔树脂基材料的单体转化研究文献报道转化率测量显示25-60%的单体双键未发生反应。

    2.口腔树脂基材料的单体浸出和降解

    口腔树脂基材料的单体浸出和降解是一个复杂的物理、化学过程。目前关于其降解过程的研究集中于体外研究。此研究在一定程度上对树脂基单体的浸出和树脂基材料的降解机理做出了评价。树脂基材料长时间暴露于口腔环境时，会因吸收口腔环境内的水分而导致硅烷偶联剂水解，破坏填料与树脂基质之间的结合强度，进而产生“微裂纹”，扩大树脂基质内部与外界环境之间的通道，使得残余单体可从聚合的树脂基质体内析出并释放到口腔环境中。

    大量研究表明，来自树脂基材料的残余单体可释放到浸提溶液中，在修复体植入后，患者的唾液中立刻检测到了树脂单体，但也有研究显示唾液中双酚A含量会在7d内显著降低，由此可知，残余单体的释放需一定的作用条件。浸出组分的特性取决于树脂基材料的组成，可浸出的树脂基单体数量与聚合物基质中未反应单体数量成正比。

    Ferracane等认为树脂基单体浸出量有：溶剂性质，基于相似相溶原理，有机溶剂中树脂基单体的析出量较水基溶剂多；单体性质，根据分子动力学原理，小分子量的单体比大分子量的单体具有较强的迁移率，更易析出；树脂的聚合程度，即单体的双键转化率，树脂基材料的聚合程度越高，树脂基单体的浸出越少。

    树脂基单体也可通过聚合物降解而从树脂基材料中释放出来。由于聚合物基质内包含较多的共价键，如酯键、醚键等。一方面，这些化学键在水的作用下，可发生化学水解，在不同的环境浸提条件下，树脂单体Bis-GMA和TEGDMA内的酯键断裂，并且酯键断裂形成的降解产物和Bis-GMA和TEGDMA可析出并释放到周围的环境中；另一方面，在口腔内酶等生物环境作用下，水解、氧化引起材料的降解，导致单体及其降解产物浸出。

    3.口腔用树脂基材料单体的毒理学信息

    目前，已有大量文献提供了口腔用树脂基材料单体的毒理学信息。与已聚合材料相比，树脂基材料的单体组分具有细胞毒性。在细胞毒性的测试试验中，牙本质可在树脂基材料和牙髓组织之间形成屏障保护作用。此外，当使用哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺成纤维细胞）进行树脂基单体的体外遗传毒性评价时，发现TEGDMA在V79细胞中具有中度诱变性，但未发现其他树脂基材料组分（例如Bis-GMA，UDMA）具有诱变性。关于树脂基材料常用的单体Bis-GMA和双酚A双甲基丙烯酸酯（BPDMA）可释出双酚A的问题近年来也倍受关注。研究发现双酚A具有微弱的类雌激素效果，动物实验表明其可影响小鼠前列腺重量。

    有研究表明，在放置树脂基材料后，患者唾液中检测到了微量的单体，但对患者口内的窝沟封闭剂进行的一项临床研究报告称，根据临床应用的最差情况使用窝沟封闭剂时，双酚A的暴露量也远低于欧洲食品安全的监测限值。卫生部等六部门关于禁止双酚A用于婴幼儿奶瓶的公告（2011年第15号）明确指出“尚未发现双酚A对人体健康产生不良影响”。

    4.口腔用树脂基材料可能引起的不良反应

    口腔用树脂基材料已被大量使用，与树脂基材料相关的疑似不良反应也有报道，包括客观的可观察的临床表现和主观的非特异性的临床表现。客观的临床表现包括口腔内的反应，如口腔黏膜的扁平苔藓样病变、牙龈炎、口腔黏膜溃疡或囊泡、过敏性接触性口炎，也包括一些全身反应，如湿疹、红斑等。本文收集的与口腔用树脂基材料相关的不良反应多见于文献和病例报告，Syed等总结了口腔材料引起的不良反应，包括复合树脂引起的牙科工作人员的接触性皮炎、哮喘，患者的唇部苔藓样反应、过敏性接触性口炎（如牙龈和黏膜红斑）；也包含窝洞封闭剂导致的哮喘和荨麻疹。

    部分研究报道，复合树脂可引起口腔内苔藓黏膜病变，窝沟封闭剂类产品可引起类固醇反应。另外也有病例报告记录了儿童在放置树脂基窝沟封闭剂后的类似过敏反应以及接触性苔藓样黏膜病变和对于复合树脂材料修复体的口腔黏膜苔藓样反应。同时也有复合树脂过敏反应的报告，其中包括1例患者具有环氧树脂过敏反应病史。还有由树脂基正畸粘接剂引起的接触性荨麻疹的病例报道。

    Goon等的试验也证实1322例受试者中仅2人显示阳性Bis-GMA反应。部分研究报告4例患者在正畸过程中对粘接剂或非金属托槽具有不良反应，以及8例患者对于可摘式正畸医疗器械的树脂部分具有不良反应。与未固化或固化不完全的树脂基材料发生皮肤接触可导致接触性皮炎和湿疹，皮肤反应是口腔科医护人员最常见的树脂基材料的不良反应。在对斯堪的纳维亚地区牙医和其他牙科医护人员的调查显示，牙医和牙科医护人员对复合材料、正畸粘接剂和其他树脂基材料具有不良反应。另外，一些分子量较小的单体如甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA）和TEGDMA通常可渗透过乳胶和乙烯基手套。

    目前，欧洲和美国并无针对口腔材料不良反应的官方报告系统。美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）是负责医疗器械安全有效性评价的官方机构，根据FDA的21CFR803法规要求，医疗器械制造商、进口商、设备使用机构（医院、诊所等）需将医疗器械上市使用后发生的不良事件、产品问题向FDA报告，这个是强制性的命令。但对于医疗器械制造商、进口商、设备使用机构（医院、诊所等），上报情况仅限于上市医疗器械发生故障或可能会造成死亡或严重伤害。

    根据1993年6月14日发布的93/42/EEC医疗器械行政指令，欧盟范围内的医疗器械上市销售需遵守该指令相关规定。该法令指出生产者应履行报告不良事件的义务，同时，当欧盟范围内的某一医疗器械被召回后，成员国之间需相互告知。欧盟对于医疗器械不良反应的报道与美国类似，也是在与医疗器械使用相关时可能会造成死亡或严重伤害时上报。为弥补官方组织不良反应监测系统的不足，在挪威、瑞典和英国等国家均建立了自发的口腔材料不良反应报告系统，但由于报告程序和经费问题，部分自发不良反应报告系统无法良好运行。

    我国已于2018年8月31日正式发布《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号，下称《办法》）用来指导上市后医疗器械不良事件的监测，《办法》指出：医疗器械不良事件应当遵循可疑即报的原则，当导致或可能导致严重伤害或死亡的可疑医疗器械不良事件应当向药品监督管理部门或监测机构上报，创新医疗器械的首个注册周期内，应当报告该产品的所有不良事件。随着不良事件制度的建立和完善，我国医疗器械监管已形成完整的体系，逐渐与国际接轨。

    5.口腔用树脂基材料的安全性评价

    作为与口腔软硬组织直接接触的材料，口腔用树脂基材料在我国作为较高风险的三类医疗器械管理，是需采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。安全性是医疗器械应用于人体的首要条件，目前对医疗器械的安全性理解已扩展为生物安全性、生物功能性及器械在人体组织中的稳定性，但对安全性的理解不应过于绝对。FDA对医疗器械的安全性给出了以下定义：医疗器械安全性的判定应基于有效的科学证据；当器械在确认的适用范围下使用时，在提供充分使用说明和警示信息的情况下，其健康收益大于风险。

    简言之，医疗器械的安全性是在充分确认后，在明确的操作指导和警示信息下使用时，该产品造成不良反应或严重副作用的发生概率较低，需充分考虑产品的风险收益情况，并结合此类产品的基本风险特征，单独评价每个产品。在评价口腔用树脂基材料的安全性时，应对拟上市的新产品进行充分的生物学评价。

    目前，口腔材料的生物学评价可参考国际标准为ISO10993系列标准，ISO7405提供了专门针对口腔器械的补充性指导文件；可参考的我国标准为《YY/T0268-2008牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》以及YY/T0127系列标准。最新修订版的ISO10993-1更加强调在医疗器械风险分析和评估的基础上进行产品的生物学试验。

    口腔材料生物学评价的基本步骤包括：原始数据的收集；与已上市产品的比较；判定已有数据的充分性；根据产品风险及已有数据情况进行生物学试验；形成最终的生物学评价报告。在进行口腔用树脂基材料生物学评价试验选择的必要性方面应考虑以下影响因素：产品是否使用了已上市产品中的成熟成分，该成分是否有足够的毒理学数据信息，是否能证明产品组成成分溶出物的种类和数量不高于已上市产品，且已上市产品有充分的生物学评价试验数据和良好的临床使用记录。

    6.小结

    虽然未聚合的单体和其他组分可从树脂基材料中浸出，部分患者使用树脂基材料时并未发生不良反应，而且可浸出单体的数量也会随着树脂基材料固化程度的增加而有所降低。树脂基材料应用于患者口腔时，不良反应的发生概率较低，而且当个别患者发生黏膜和皮肤反应时，如及时去除该类材料，患者的症状也会较快消失。

    当口腔科医护人员与未固化或固化不完全的树脂基材料发生皮肤接触时，可导致接触性皮炎和湿疹。乳胶和乙烯基手套无法有效隔离树脂基材料中的单体，建议口腔科医护人员避免皮肤与树脂基材料的直接接触。口腔用树脂基材料的生产制造者、监管部门和口腔科医师应充分认知口腔用树脂基材料的单体浸出及降解机理、树脂单体基本的毒理学信息及树脂基材料可引发的不良反应，以更好的降低口腔用树脂基材料在临床使用时产生的风险。

    生产制造者在产品研发时应明确产品的组分和产品的固化条件，以保证树脂单体双键的转换率及产品的机械性能；监管部门应要求生产制造者报告完整的材料化学成分，并积极推动行业标准中关于此类产品聚合度、树脂单体释放量等技术指标的制定；临床操作过程中，口腔科医师应正确合理使用材料，避免皮肤直接接触未固化的树脂基材料，并按制造商建议的固化条件和步骤进行操作，确保树脂基材料在临床应用过程中的充分固化，同时患者发生不良反应时，可鉴别并及时有效处理。