口腔扁平苔藓（oral lichenplanus，OLP）是一种常见口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率为0.1%～4%。该病好发于中年女性，临床根据OLP病损基部黏膜状况分为糜烂型和非糜烂型。OLP长期糜烂有恶变倾向，恶变率为0.4%～2.0%，WHO将其列为癌前状态。

    关于OLP的病因机制目前还不明确，与多种因素有关。血管生成（angiogenesis）是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管。血管生成主要依靠局部血管生成促进因子和抑制因子之间的平衡来调节。血管生成参与了人体一系列重要病理生理过程，如胚胎发育、创伤后的愈合、肿瘤的生长和一些免疫介导的慢性炎症疾病，如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病。这些慢性炎症疾病会出现内皮细胞功能紊乱和异常血管生成。近年来国内外已有很多研究关注血管生成与OLP之间的关系，为了更好的理解OLP的机制并且得到新的治疗方法。所以本文就血管生成在OLP中的病因机制方面的研究进展进行综述。

    1.血管生成相关因子在OLP中的变化

    1.1血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

    VEGF是由包括血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、炎症细胞等在内的多种细胞产生的一种同型二聚体促炎蛋白，VEGF的作用包括刺激内皮细胞增生、迁移和增加血管通透性，从而促使淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞移动到炎症组织中，并加重炎症，同时VEGF还与其他生长因子有协同作用。

    VEGF具有很强的促血管生成的作用，有研究发现VEGF的表达与OLP患者固有层和黏膜下层增加的微血管密度（microvessel density，MVD）及固有层中淋巴细胞浸润度呈显著相关。而且无论与有非特异性炎症的口腔黏膜组织还是正常口腔黏膜组织相比，OLP患者口腔黏膜结缔组织中会有更多的细胞表达VEGF和血管内皮生长因子受体-2，同时VEGF在黏膜上皮层的表达也是增加的。

    诱导VEGF表达的因素包括组织缺氧和炎症介质，如白介素6（interleuk-6，IL6），白介素1（ininterleuk-1，IL1），白介素8（ininterleukin-8，IL8）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），这些条件在OLP中都是满足的。Tao等发现VEGF的表达在萎缩－糜烂型OLP和网纹型OLP中并没有明显差异，但Metwaly等的研究显示在萎缩－糜烂型OLP中VEGF的表达要比在网纹型OLP中显著增加，这说明OLP中VEGF水平增加与疾病活动性有关。不仅病变组织中VEGF表达增加，而且有研究发现OLP病人血清VEGF浓度也是显著高于对照组。由于血清VEGF浓度具有高敏感性（77.8%）和高特异性（82.6%），所以血清VEGF浓度可以作为OLP的诊断工具。

    1.2血管粘附分子

    目前关于血管粘附分子在OLP中的变化研究较多的是细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞粘附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1又叫做CD54，属于单链免疫球蛋白，它可以促进免疫和炎症反应。淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）是ICAM-1的主要受体，属于整合素家族。LFA-1和ICAM-1结合可以促进T细胞对抗原的免疫反应，还会促使白细胞粘附贴壁和游离出血管。VCAM-1又叫做CD106，属于免疫球蛋白家族成员，VCAM-1的受体包括整合素1β和表面细胞粘附抗原4（Very Late Antigen-4，VLA4），它是主要的血管粘附分子之一，也会参与免疫反应。

    ICAM-1和VCAM-1都可以调节白细胞粘附到血管壁上，并促进白细胞从血管游离出。在正常条件下，内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞只是少量表达ICAM-1。但在OLP病变区浸润的淋巴细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞等会分泌TNF-α、IL-1和干扰素α（interferon-α，IFN-α）等细胞因子，而这些细胞因子会使血管粘附分子表达增加。有研究发现与正常口腔黏膜相比，OLP病损区的ICAM-1和VCAM-1表达是显著增加的。ICAM-1和VCAM-1表达增加会促进OLP的血管新生和加重炎症浸润。

    1.3蛋白因子Vasohibin-1（VASH1）

    VASH1是最近被发现的内皮细胞来源的、以负反馈调节血管生成的蛋白。它是受VEGF、成纤维生长因子2诱导在人血管内皮细胞中特异性表达的血管生成抑制因子。VASH1以旁分泌的方式抑制血管生成。同时在肿瘤环境下，VASH1还可以通过抑制血管生成来发挥抗肿瘤的作用。Al-Hassiny等的研究发现在OLP病变组织中VASH1的表达是减少的。

    2.血管生成与OLP病因机制

    大多数研究认为OLP是T细胞介导的慢性炎症性疾病。但OLP的确切病因目前还不清楚。OLP满足血管生成的必要条件—组织缺氧和慢性炎症。慢性炎症和血管形成之间存在正反馈循环，慢性炎症可以促进血管生成，反过来血管新生也会促进慢性炎症进展。研究发现OLP组要比对照组有显著血管新生，而且糜烂型OLP要比网纹型OLP中血管生成相对更多。这与OLP病变中VEGF等促血管生成因子表达增加是有关的。但新生成的血管形态结构不成熟，缺乏有效的血流灌注，OLP局部组织仍处于缺氧状态。

    缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor1α，HIF-1α）是介导机体缺氧反应的重要转录因子，可促进细胞凋亡，也可抑制细胞凋亡。在王夏夏等的研究中发现了OLP角质形成细胞中HIF-lα的表达。他们认为HIF-1α和相关靶基因的协调作用可导致上皮细胞增殖和凋亡的失衡，在OLP迁延不愈的进程中发挥作用。VEGF基因作为缺氧敏感基因，是HIF-lα重要的靶基因，当去除HIF-lα基因或阻断HIF-lα转录可使细胞不分泌或减少分泌VEGF。

    研究发现VEGFmRNA和蛋白表达水平均随缺氧时间的延长而升高，VEGF与HIF-lα呈高度正相关。因此，在组织缺氧时OLP角质形成细胞可增加VEGF的表达，通过旁分泌或其他途径使黏膜下层毛细血管增殖、扩张及通透性增强，促进OLP的发生及发展。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）主要作用是降解结缔组织基质蛋白，从而损伤基底膜。Choi等发现HIF-lα与MMP-9表达量呈正相关，认为MMP-9启动子的活性由HIF-lα调节。

    在王夏夏等研究中也发现HIF-lα与MMP-9蛋白表达呈高度正相关。他们认为缺氧微环境下HIF-lα通过与MMP-9协同作用参与OLP基底细胞液化变性。已知OLP固有层中有淋巴细胞浸润带，而淋巴细胞迁移到特定位置需要内皮细胞表面的粘附分子表达增加，同时血液中的淋巴细胞也要表达可以与其配对的受体。已知OLP中ICAM-1和VCAM-1等血管粘附分子和淋巴细胞表面表达的受体如L选择素（L-selectin），LFA-1和VLA4都是增加的，这说明在OLP中存在激活淋巴细胞归巢的机制。此外血管生成与机体免疫也有关系。

    Toll样受体（Toll like receptor，TLR）属于模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）家族，它是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。有研究发现内皮细胞激活和血管生成会部分通过PRR参与到慢性炎症和固有免疫过程中，同时在OLP中也发现了TLR相关的信号通路的改变。所以OLP中新生的血管会促使淋巴细胞和炎症细胞浸润在病损区，并可能部分通过TLR参与局部免疫，而且局部组织缺氧可能参与OLP角质形成细胞凋亡、血管生成、基底膜损伤等病理性改变，从而加重OLP病变，并使OLP复发。

    3.血管生成与OLP的恶性转化

    OLP被认为是癌前病变，其恶变率为0.4%～2.0%。在包括OLP在内的很多口腔癌前病变中，当这些病变发生恶性转化时，都存在大量血管新生。血管生成会加重炎症，而炎症细胞会产生一些分子和自由基，这些分子可以充当内皮细胞的诱变剂或者会影响重要的细胞周期调节机制，如凋亡、细胞周期停滞、细胞增生等。OLP的突变源可能来源于浸润的慢性炎症细胞产生的环氧酶-2（cyclo oxygenase2，COX-2），COX-2可以干预花生四烯酸的代谢，产生致癌的代谢物——丙二醛，后者可以损伤DNA。

    此外在OLP病人黏膜上皮基底和副基底层的角质细胞以及上皮下炎症细胞中有大量诱导性一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，INOS）的表达，而且INOS与MVD、淋巴细胞浸润度、VEGF的表达有关。INOS与VEGF之间存在正反馈循环。角质细胞产生的VEGF与血管内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体结合，从而活化INOS和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）并释放一氧化氮。同时INOS也会促进VEGF基因的表达来增加VEGF的合成。

    OLP黏膜上皮细胞和炎症细胞产生的iNOS在释放一氧化氮的同时也会产生多种活性氮产物，例如氧化氮代谢产物和过氧硝酸盐，而它们会引起DNA的损伤，这种炎症介导的DNA损伤引起的突变会启动癌变过程。Tao等的研究发现萎缩－糜烂型OLP患者要比网纹型OLP患者有更多的新血管形成，因此糜烂型OLP更易癌变是与糜烂型OLP中有更多新血管形成有关。

    4.血管生成与OLP的治疗

    慢性炎症和血管形成之间存在正反馈循环。抑制血管形成可以显著减少病损区免疫细胞浸润，同时还会减少营养物质的供给。目前对于大多数慢性炎症疾病，包括类风湿性关节炎和扁平苔藓在内的主要治疗方法是使用非甾体类抗炎药物和类固醇激素，但是这些药物并非完全有效而且具有很多局限性。贝伐单抗是一种人单克隆抗体，能够在细胞外间隙竞争性抑制VEGF-A家族。已知贝伐单抗对癌症和眼部的新生血管具有治疗作用。

    Mahmoud等对20例萎缩－糜烂型OLP患者行病灶内注射贝伐单抗作为实验组，而另外20例萎缩－糜烂型OLP患者采用常规类固醇激素局部治疗作为对照组，他们发现在注射一周后，实验组的病损大小和疼痛强度都较对照组减轻，而对照组需要4～9周才可达到相似效果。在3个月的随访观察中也没有出现复发。同时研究发现实验组样本的组织病理也有很大的改善。而且从微观结构上发现实验组已增大的棘细胞外间隙减小，桥粒连接再形成以及重新出现清晰的基底膜。此外实验还发现样本中的IL-8的表达也是下降的。

    这些结果说明和传统治疗方法相比，用贝伐单抗病灶内注射可以在短时间内逆转OLP的进展。这是因为贝伐单抗抑制了多种炎症介质，包括IL-6、IL-8，同时还会抑制VEGF的表达，从而减少了血管生成，并逆转了OLP进展。但是对于贝伐单抗的注射剂量、长期使用的安全性、耐受性等未来还需要更多研究进一步阐释说明。所以对于OLP，特别是糜烂型OLP，采用抗血管生成的治疗可以成为一种有前途的治疗方法。

    5.讨论

    血管生成在一些自身免疫性慢性炎症性疾病中，如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等都发挥了重要作用。OLP是一种自身免疫性的慢性炎症性疾病，病变组织中浸润了大量炎症细胞，造成组织内缺氧。缺血或缺氧的组织会释放细胞因子从而激活内皮细胞并开启血管形成的过程。血管生成需要VEGF和其他生长因子的诱导调节。研究发现OLP病损区内VEGF、ICAM-1、VCAM-1等促血管生成因子表达增加，而抑制血管生成的VASH1表达是减少的。OLP病人黏膜结缔组织中MVD增加，这些说明OLP存在血管生成现象。

    血管生成增加了血管内皮细胞表面积，产生更多的细胞粘附分子，从而使更多的炎症细胞迁移到局部炎症区域，使炎症状态持续迁延。血管生成参与扁平苔藓发病的另一种方式可能是内质网应激。内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱，可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和半胱天冬酶-12（caspase-12）介导的凋亡通路等信号途径，内质网应激可以通过引导VEGF的翻译来调节血管生成。

    因为抑制VEGF或VEGF的受体可以改善一些慢性炎症和自身免疫性疾病的临床状态，而且用抑制VEGF的贝伐单抗局部注射治疗OLP也取得了很好的效果，所以对于用类固醇激素治疗OLP无效的患者，我们可以考虑用上调VASH1表达或抑制VEGF表达等方法来抑制血管生成，从而治疗这些难治性的OLP患者。所以得出的结论是血管生成在OLP中有重要作用，新生的血管会促进淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润，从而使得OLP持续性进展，并与OLP的活动性有关。但是对于血管生成相关因子是否参与到OLP患者细胞免疫功能紊乱中还需更多的研究进行说明，以及其他抗血管生成药物能否治疗OLP，以及在使用抗血管生成药物治疗OLP时，对于药物剂量、长期使用的安全性、耐受性等问题还需要更多研究加以阐释说明。